Genterapi vid typ 1-diabetes går inte ut på att reparera en trasig bukspottkörtel. Målet är ett annat: att tillverka insulinproducerande celler som immunförsvaret inte kan se, och placera dem i kroppen utan att patienten behöver äta mediciner som slår ut det egna försvaret resten av livet.
Det steget har nu tagits på en människa för första gången. En svensk forskargrupp transplanterade genredigerade insulinceller till en patient med typ 1-diabetes helt utan immundämpande läkemedel, och cellerna överlevde och producerade insulin. Det är ett äkta genombrott. Det är också långt ifrån en färdig behandling, och skillnaden mellan de två sakerna är värd att förstå ordentligt.
Kroppen angriper insulincellerna två gånger
Typ 1-diabetes uppstår när det egna immunförsvaret förstör betacellerna i bukspottkörteln. Betaceller är de enda celler i kroppen som kan tillverka insulin, hormonet som släpper in socker från blodet i cellerna. När de är borta måste insulinet tillföras utifrån, varje dag, för alltid.
Att transplantera nya insulinceller låter därför som en självklar lösning. Det har också gjorts i över tjugo år, med celler från avlidna donatorer. Problemet är att mottagaren då drabbas av två separata immunattacker samtidigt.
Den första är den vanliga avstötningen: immunförsvaret ser att cellerna kommer från en annan människa och angriper dem som främmande vävnad. Den andra är den ursprungliga autoimmuniteten, alltså samma felriktade reaktion som orsakade sjukdomen från början. Den vaknar till liv igen så fort det finns nya betaceller att attackera. För att hålla båda i schack krävs kraftiga immundämpande läkemedel, och de ökar risken för infektioner, njurskador och vissa cancerformer. Priset har helt enkelt varit för högt för de flesta patienter. Därför har celltransplantation aldrig blivit någon bred behandling, utan reserverats för enstaka svårt sjuka.
Cellerna som immunförsvaret inte längre känner igen
Det är här genredigeringen kommer in. Istället för att dämpa immunförsvaret så att det inte kan se cellerna, förändrar man cellerna så att det inte finns något att se.
Immunförsvarets T-celler identifierar främmande vävnad genom molekyler på cellytan, ett slags identitetsbricka som kallas HLA. Genom att stänga av generna för dessa brickor blir cellen svår att känna igen. Men då slår ett annat larm igång: kroppens NK-celler dödar rutinmässigt celler som saknar identitetsbricka, eftersom det ofta betyder virusinfektion. Lösningen har varit att samtidigt slå på en gen som producerar en signal som säger åt NK-cellerna att låta cellen vara. Resultatet kallas hypoimmuna celler, alltså celler som är osynliga i båda riktningarna.
Genterapi eller cellterapi? Två olika saker
In vivo-genterapi innebär att gener förs in i celler som redan sitter i kroppen, oftast med ett ofarligt virus som transportör. Ex vivo innebär att cellerna redigeras i laboratorium och sedan transplanteras in. Det svenska fallet är ex vivo, alltså genmodifierad cellterapi. Skillnaden spelar roll för säkerheten: redigering utanför kroppen går att kvalitetskontrollera innan cellerna ges till patienten.
Principen bygger på samma verktygslåda som används i annan modern genmedicin, där precisionen i redigeringen har ökat dramatiskt de senaste åren. Vi har skrivit om hur långt tekniken har kommit i artikeln om hur skräddarsydd base editing tog sex månader att ta fram för ett enskilt spädbarn.
Vägen hit gick via en konkurs och en flock hundar
Fältet har misslyckats förut, och rätt spektakulärt. Runt millennieskiftet fanns företaget Genteric som utvecklade ett slags genpiller: tanken var att levern skulle förmås tillverka insulin efter en enkel behandling. Projektet kollapsade 2004 när investerarna tappade förtroendet och bolaget gick i konkurs. Det som saknades var kontrollen. Insulinproduktion måste svara på blodsockret sekund för sekund, och en gen som bara står påslagen ger farligt låga värden lika lätt som höga.
Tre saker har förändrats sedan dess:
- Redigeringen har blivit precis. Man kan idag ändra enskilda gener på en bestämd plats, istället för att skjuta in en gen där den råkar hamna.
- Cellerna kan tillverkas. Stamcellsteknik gör det möjligt att odla fram obegränsat med insulinproducerande celler i labb, istället för att vänta på donatorer.
- Långtidsdata finns. I en studie på hundar med diabetes gav en enda injektion med virusburna gener för insulin och glukokinas normaliserade blodsockervärden i upp till fyra år.
Hundstudien är viktig just för att den var lång. Fyra år hos hund motsvarar en betydande del av djurets liv, och det är precis den sortens uthållighet som saknades i de tidiga projekten. Den svenska gruppen bakom det första humana fallet, med Per-Ola Carlsson som ledande namn, tillhör en svensk diabetesforskningsmiljö som byggts upp under decennier kring just öcellstransplantation. Mer om den forskningen finns hos Karolinska Institutet.
Tarmcellerna som lurades att bli betaceller
En parallell strategi struntar i transplantationen helt. Forskare vid Columbia University, med Domenico Accili och Chutima Talchai, blockerade genen Foxo1 i tarmceller hos möss. Cellerna började då tillverka insulin, ett fynd som publicerades i Nature Genetics.
Varför tarmen? Dels förnyas tarmens slemhinna hela tiden, vilket innebär en ständig tillgång på celler att omprogrammera. Dels sitter de inte i bukspottkörteln, vilket kan göra dem mindre exponerade för den autoimmuna reaktion som riktar in sig på just betaceller. Om det skyddet håller på lång sikt vet ingen ännu. Det är en hypotes, inte ett resultat.
Typ 2-diabetes kräver en helt annan genetisk verktygslåda
Nästan all uppmärksamhet kring genterapi handlar om typ 1, men den absoluta majoriteten av diabetesfallen är typ 2. Enligt IDF:s Diabetes Atlas levde 463 miljoner vuxna mellan 20 och 79 år med typ 2-diabetes, en siffra som väntas nå omkring 700 miljoner år 2045. Diabetesvården slukar redan runt tio procent av världens samlade hälsoutgifter, motsvarande 760 miljarder dollar.
Vid typ 2 finns betacellerna oftast kvar, men kroppen svarar dåligt på insulinet. Där handlar genetiken istället om att förstå varför olika patienter reagerar så olika på samma läkemedel. En rapport från TAB vid tyska förbundsdagen pekade på att omkring fem till sju procent av typ 2-patienterna inte alls svarar på sulfonylureapreparat, en av de äldre tablettbehandlingarna. Inom EU-projektet DIRECT, med en budget på 45 miljoner euro, analyserades genetiska data från över 100 000 patientprover för att kunna dela in typ 2-diabetes i undergrupper med olika behandlingsbehov. Först därefter blir det meningsfullt att tala om personanpassad terapi.
Vad det här betyder för dig som lever med sjukdomen nu
Ingenting förändras i din behandling i höst. Ett enskilt patientfall visar att principen fungerar biologiskt, inte att metoden är säker, hållbar eller tillgänglig. Nästa steg är studier med fler deltagare och uppföljning över år, inte veckor, eftersom de kritiska frågorna handlar just om tid. Håller osynligheten mot immunförsvaret i fem år? Tio? Vad händer om en redigerad cell börjar dela sig okontrollerat, när kroppens egna kontrollmekanismer delvis är bortkopplade? Det är därför regulatoriska processer för den här typen av terapier tar lång tid, och det är rimligt att de gör det.
Under tiden är det tekniken runt omkring som faktiskt förbättrar vardagen mätbart. Kontinuerlig glukosmätning och automatiserad insulindosering minskar tid i högt och lågt blodsocker här och nu, och de siffrorna påverkar risken för komplikationer om tjugo år. En genterapi som kanske finns tillgänglig i mitten av 2030-talet hjälper inte den njure som skadas i mellantiden.
Om du vill följa utvecklingen på riktigt finns ett enkelt filter: läs aldrig ordet genombrott utan att leta reda på antalet patienter och uppföljningstiden. Ett fall och tre månader är en intressant öppning. Femtio patienter och fem år är en behandling på väg mot kliniken. Just nu befinner vi oss i det första läget, och det är fortfarande betydligt längre fram än fältet har varit någonsin tidigare.